Storia dell’insulina

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Storia dell’insulina2018-08-10T15:50:23+00:00

La storia dell’insulina

La scoperta e la produzione dell’insulina
di Gene E. McCormick, storico Eli Lilly and Company, 1971

Al congresso annuale dell‟American Physiological Society, tenutosi durante le vacanze natalizie del 1921 a New Haven, nel Connecticut (USA), un giovane medico canadese riferì di aver isolato, insieme a un collaboratore, una secrezione interna del pancreas che induceva la diminuzione, fino a valori normali, del livello di glicemia di cani sottoposti ad asportazione del pancreas, e di aver mantenuto gli animali liberi da diabete per diverse settimane, con iniezioni periodiche della sostanza e misure dietetiche speciali.(1)
La scoperta dell‟insulina da parte del dottor Frederick Grant Banting e del suo studente e assistente, Charles Herbert Best, ebbe una grande risonanza nel campo della scienza medica del tempo.


Il loro lavoro dimostrava in modo decisivo che il pancreas, mediante le sue secrezioni interne, svolge una funzione diretta nel metabolismo dei carboidrati, e concludeva 30 anni di ricerche internazionali tese a individuare questo ipotetico ed esclusivo ormone.
La scoperta dell‟insulina confermava inoltre la natura unitaria del diabete e, di conseguenza, riassumeva le osservazioni e le ricerche dei molti che, nel corso dei millenni, avevano lottato per comprendere questa malattia e alleviarne gli effetti devastanti.(2)

Il diabete non era una malattia diffusa all‟epoca in cui Banting concepì il suo metodo chirurgico per isolare l‟insulina; metodo che, a quanto gli risultava, non era mai stato tentato da altri.
Nel 1920, infatti, l‟aspettativa di vita era troppo breve perché la malattia manifestasse l‟elevata incidenza del diabete dell‟adulto.
Ma il diabete era feroce e implacabile.
Poco si poteva fare per placare la sete inestinguibile della vittima, la minzione eccessiva, la fame tormentosa e il graduale deperimento.
Nonostante le diete ferree ideate qualche anno prima della scoperta di Banting prolungassero effettivamente la vita del paziente (in media un po‟ più di due anni), le sofferenze che imponevano erano quasi crudeli quanto la malattia stessa.
Questa era la massima evoluzione del concetto di terapia nutrizionale del diabete, dopo 200 anni di tentativi di ripristinare l‟equilibrio nella conversione del cibo in energia da parte dell‟organismo.

In effetti, fino all‟avvento dell‟insulina, il diabete era generalmente una malattia fatale.

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L‟organismo, incapace di metabolizzare i carboidrati, utilizza come fonte di energia le proprie riserve di grasso e, mentre lo brucia per convertirlo in energia, dà origine a sottoprodotti che finiscono per soffocare i processi interni. A questo punto, l‟organismo è costretto a scombussolare il suo prezioso equilibrio chimico per contrastare la congestione dirompente al suo interno.
Questo sforzo radicale per sopravvivere, lo conduce alla distruzione finale. Il tentativo di ingurgitare aria da parte della vittima, ormai incosciente, per cercare di espellere i chetoni soffocanti derivati dal consumo del grasso non riesce a impedire che sopraggiunga il coma fatale.
Pertanto, 50 anni fa, la comprensione del diabete fu definita come la prevenzione del coma e l‟insolita gravità della malattia nei bambini conferiva a tale conquista una particolare urgenza. L‟agonia da diabete colpiva con maggiore frequenza i giovani.
Scienziati e medici di tutto il mondo erano ben consapevoli della necessità di una terapia specifica per il diabete.


Ancora nel 1920, mentre molte autorità del campo erano scettiche circa l‟esistenza di una secrezione interna del pancreas (e di fronte ai numerosi fallimenti dei tentativi di isolarla, a partire dall‟inizio del secolo), altri erano affascinati dalle indicazioni in questo senso che venivano alla luce con sempre maggior frequenza, dopo il lavoro di Oskar Minkowski e Joseph von Mering del 1889.(3)

Il dottor G.H.A. Clowes era uno di questi ultimi: venuto a conoscenza delle ricerche di Banting e Best quasi quattro mesi prima della loro prima relazione al mondo esterno, si trovava fra il pubblico a New Haven, per ascoltare Banting.
Colpito dalla decisività sperimentale evidenziata dall‟azione dell‟insulina e con l‟autorizzazione di Eli Lilly, il vicepresidente della Eli Lilly and Company, Clowes offrì subito a Banting e al professor James J.R. Macleod, direttore del dipartimento di fisiologia dell‟Università di Toronto, sotto gli auspici del quale Banting aveva portato avanti il suo lavoro, i servizi dell‟azienda farmaceutica per la produzione su larga scala dell‟importantissimo ormone.
Fu solo a metà del maggio successivo, tuttavia, che Macleod accettò l‟offerta di collaborazione a nome dell‟università.(4) Consapevole dell‟importanza della scoperta dell‟insulina per i pazienti affetti da diabete e, al contempo, del dovere di prevenire fraudolenza e sfruttamento, l‟Università di Toronto aveva molto da fare, prima di assumere impegni di qualsiasi tipo. I test dell‟estratto su casi umani non erano ancora iniziati, al momento della proposta di Clowes, lo sviluppo delle procedure di produzione era appena cominciato ed era necessario trovare i mezzi per garantire il controllo dell‟efficacia del prodotto, gli studi clinici e l‟autorizzazione all‟uso.
Durante questo periodo, l‟università organizzò un gruppo consultivo formato dai suoi rappresentanti e da funzionari dei Connaught Antitoxin Laboratories (affiliati con l‟università), per supervisionare lo sviluppo e la distribuzione di un agente efficace e standardizzato.
Ottenne inoltre, a titolo gratuito, i diritti del brevetto dell‟insulina e del suo processo di produzione, per il quale era stata presentata domanda.
Nella sua veste di organo ufficiale responsabile del programma insulina nei confronti dell‟università, il gruppo consultivo venne istituito formalmente con il nome di Insulin Committee (Comitato per l‟insulina) verso la fine del 1922.

Contemporaneamente, il primo studio clinico sull‟insulina stava fornendo risultati incoraggianti.
L‟11 gennaio 1922, Banting e i suoi colleghi del Medical Service del Toronto General Hospital, i dottori Walter R. Campbell e Almon A. Fletcher, avevano somministrato insulina a Leonard Thompson, un ragazzo di 14 anni affetto da una forma grave di diabete giovanile.
Le prime iniezioni non avevano fornito una risposta di rilievo ma, con l‟uso di estratti più potenti somministrati due settimane dopo, vi fu un netto miglioramento e il ragazzo poté presto riprendere una vita normale.
Thompson morì 11 anni dopo di broncopolmonite, conseguenza di un incidente motociclistico.
Man mano che aumentavano le scorte in laboratorio del prezioso estratto, furono inseriti nello studio clinico altri sei pazienti.
In una relazione preliminare pubblicata in marzo, gli sperimentatori dissero: “è difficile esprimere a parole cosa si intende per miglioramento clinico.”(5)Per quanto si procedesse a tentativi, il progresso era eccezionale.
Per la prima volta nell‟esistenza umana vi era una promessa di liberazione da questa temuta malattia.
“Con le ottime notizie da Toronto”, disse il dottor Elliott P. Joslin, eminente diabetologo statunitense, i genitori che avevano fatto scrupolosamente seguire ai loro figli una dieta rigida erano ora premiati con “una speranza di vita, che quasi non osavano attendersi.”(6)
Tuttavia, i tentativi effettuati a Toronto di stabilire una procedura standard di estrazione per la produzione su larga scala non ebbero successo.


Da marzo a maggio non fu prodotto materiale accettabile.
Il dottor James B. Collip, professore di biochimica in permesso dalla Edmonton University, che era stato incaricato da Macleod di sviluppare le norme per il processo produttivo, dichiarò di non essere in grado di risolvere il problema della perdita di potenza e dell‟instabilità associate all‟aumento della produzione, e si ritirò dal progetto.(7)
Il fatto che sette diabetici fossero a questo punto sostenuti dall‟insulina era, naturalmente, una questione fondamentale. Ma in un contesto più ampio, era anche importante per l‟università definire norme affidabili per l‟estrazione, per la richiesta dell‟autorizzazione, in quanto l‟università
riconosceva di non avere né i fondi né gli impianti adeguati a sostenere la produzione di insulina su una scala corrispondente alle necessità generali.


Di conseguenza, l‟università giunse alla conclusione che per il lavoro di sviluppo ci si dovesse ora rivolgere a un aiuto esterno e, il 15 maggio, Macleod invitò Clowes a Toronto per discutere la collaborazione proposta a New Haven.(8)
Due settimane più tardi, venne messo su carta un accordo, un “contratto bilaterale” riguardante la produzione sperimentale e la fornitura clinica, firmato dall‟università e dall‟azienda. Fra l‟altro, l‟accordo prevedeva che:

  • la Lilly aveva un anno di tempo per sviluppare un agente conformemente alle norme definite dall‟università; durante tale periodo l‟azienda aveva il diritto esclusivo di produrre, usare e vendere l‟estratto, unicamente negli Stati Uniti, in Messico, a Cuba e in America Centrale e Latina
  •  lotti del prodotto, accettabili da entrambe le parti sulla base dei test approvati, potevano essere distribuiti a prezzo di costo o gratis a medici e istituzioni selezionate mediante accordo fra le due parti
  •  la Lilly doveva fornire all‟università il 28% di ciascun lotto approvato di insulina distribuito gratuitamente e il 12% dell‟insulina fornita a prezzo di costo
  • tutte le relazioni cliniche ricevute dalla Lilly dovevano essere trasmesse all‟università e l‟uso di esse da parte dell‟azienda sarebbe stato regolato a discrezione dell‟università, per scopi sia professionali che promozionali
  • doveva esservi una completa collaborazione fra le due parti circa la divulgazione dei metodi e i test di produzione e sui loro eventuali miglioramenti, nel qual caso, se la Lilly avesse sviluppato metodi brevettabili, avrebbe assegnato gratuitamente brevetti statunitensi all‟università “dietro richiesta in tal senso”
  • dopo la conclusione, con successo, del periodo sperimentale, alla Lilly doveva essere concessa una licenza per la produzione e l‟azienda avrebbe versato all‟università il 5% di royalty sulle vendite nette
  • l‟università acconsentì a non divulgare ad altri alcuna informazione fornita dalla Lilly entro il limite di tempo previsto dal contratto bilaterale e assicurò l‟azienda che l‟autorizzazione di altre aziende avrebbe previsto le stesse condizioni concordate
    con la Lilly.(9)
    Nllo sviluppo di un farmaco sicuro ed efficace, le clausole di questo contratto erano senza precedenti e, per quanto è dato sapere, costituirono il primo sforzo volontario e cooperativo fra un‟istituzione accademica, la professione medica e un‟azienda commerciale di applicare un importante progresso terapeutico su scala internazionale.
    Clowes non perse tempo. Nominò George B. Walden supervisore della produzione di insulina, ponendolo a capo di Harley W. Rhodehamel e Jasper P. Scott e formando così una squadra di tre persone impegnate a portare avanti i progetti concomitanti della lavorazione sperimentale e per la produzione industriale.(10)
    Sulla base dei protocolli di Collip e Best (e di alcune modifiche apportate internamente) la Lilly avviò una produzione quasi giornaliera all‟inizio di giugno e, il 19 del mese, inviò a Banting la sua prima insulina, una spedizione di 50 unità, che il medico trovò soddisfacente.(11)


Il primo lotto prodotto in scala industriale è del 26 giugno, il secondo del 5 luglio: quest‟ultimo composto da 30 unità derivate da 75 libbre (34 kg) di pancreas fresco di maiale, con una potenza di un‟unità per cc.

Entro la fine di luglio, la produzione raggiunse in media le 1.200 unità la settimana, in conseguenza di varie modifiche delle concentrazioni alcoliche, delle temperature, delle fasi di estrazione e delle combinazioni dei lotti, e si ottennero potenze elevate, di due unità per cc.
Entro l‟1 settembre l‟azienda aveva prodotto in totale 5.390 unità, 2.985 delle quali (un po‟ più del doppio della percentuale specificata nell‟accordo) erano state spedite a Toronto.(12)
La produzione dei Connaught Laboratories, invece, continuava a incontrare difficoltà e quando Banting, alla fine di luglio, fece visita a J.K. Lilly senior, presidente dell‟azienda, a Indianapolis, disse che a Toronto non vi era neppure una goccia di insulina.
Ora che era responsabile di un grande ambulatorio, il signor Lilly scrisse al figlio Eli: “Era sicuramente nei guai.
Avevamo 150 unità pronte per lui e quando gli ho detto che poteva portarle con sé, lunedì sera, mi è crollato a piangere su una spalla, e quando gli ho detto che martedì sera gliene avremmo inviate altre 150 unità, sembrava trasportato nel regno della beatitudine.
Banting è davvero una brava persona e dobbiamo sostenerlo al massimo.”(13)

Il lavoro, dedicato giorno e notte da Walden e dalla sua équipe al programma dell‟insulina dal primo di giugno diede risultati molto incoraggianti entro settembre.
La quantità di materiale attivo estratto raggiunse nuovi livelli di 90-120 unità per libbra (mezzo chilo) di ghiandole, e la produzione totale di settembre corrispose alla quantità complessiva prodotta in luglio e agosto.
In agosto aveva cominciato ad arrivare l‟attrezzatura per la produzione su larga scala e Rhodehamel, che si era dedicato a tempo pieno alla progettazione degli impianti dell‟Edificio 20, era impegnato con
l‟installazione che, si sperava, sarebbe entrata a regime entro il primo di ottobre.
Si prevedeva, sulla base dell‟esperienza delle rese e delle potenze precedenti, sempre in aumento, che il prodotto derivante dalla fase di riorganizzazione della produzione su larga scala avrebbe ampiamente soddisfatto le necessità dei 16 medici canadesi e statunitensi ai quali ora la Lilly forniva la sostanza, oltre che l‟impegno verso Banting di 500 unità aggiuntive alla settimana.
Lo sforzo prostrante e frenetico di tutti, però, non venne premiato.
Il prodotto finale derivato dal nuovo processo risultò molto deteriorabile (per oltre il 50%) e pertanto, nonostante la resa maggiore, per far fronte alla perdita fu necessario raddoppiare la produzione.
Inoltre, i medici iniziarono a riferire risposte estremamente variabili da parte dei pazienti ai diversi lotti, nonché incidenza di ascessi e di ipersensibilità sul sito dell‟iniezione: tutti segnali, questi, di un prodotto altamente impuro.
Nello sforzo di superare i problemi di produzione in generale, Walden lavorò fino al limite del crollo e Clowes insistette perché prendesse due settimane di ferie. Scott, che sostituì Walden durante l‟assenza, ebbe un crollo e restò lontano dal lavoro per tre settimane.(14)
A causa di tutti gli intoppi, J.K. Lilly senior ordinò a Clowes di dispensare Walden dal lavoro sperimentale e di assegnarlo esclusivamente ai pressanti problemi di produzione.
Clowes decise inoltre di tornare al protocollo di estrazione iniziale,in quanto i campioni di quel processo, in magazzino da giugno, avevano mantenuto tutta la loro potenza.


Si riteneva che il problema del deterioramento nel metodo su larga scala fosse il risultato cumulato di errori non improbabili durante gli iniziali tentativi di sviluppo.
In breve, la Lilly stava incontrando le stesse difficoltà che avevano tormentato Collip e che stavano ancora frustrando la produzione ai Connaught Laboratories.
Era evidente a entrambe le parti che si dovesse risolvere il problema della perdita di potenza nel prodotto finale, prima di poter fare passi avanti nella produzione e nel lavoro clinico.
Da questa necessità derivò una scoperta sorprendente.
Notando che la stabilità dipendeva dalla concentrazione di ioni idrogeno della soluzione dalla quale si otteneva il prodotto finale, Walden si rese conto che il deterioramento non derivava tanto dalla distruzione dell‟ormone insulina durante la lavorazione, quanto dalla lenta formazione del precipitato nella soluzione finale del prodotto. Queste scoperte furono fondamentali e soprattutto radicali, in quanto rivelarono che l‟attività dell‟insulina non stava nella soluzione (premessa sulla quale erano basati i metodi di estrazione sia ai Connaught Laboratories sia alla Lilly), bensì proprio nel precipitato fino ad allora considerato un contaminante e quindi eliminato durante il processo di estrazione.
Proseguendo in questa ricerca, Walden scoprì che la velocità e l‟entità della formazione del precipitato contenente l‟ormone erano regolate dalla concentrazione di ioni idrogeno della soluzione e questo suggerì che, mediante un aggiustamento del pH della soluzione, sarebbe stato possibile determinare un punto ottimale in cui l‟ormone insulina si sarebbe staccato dal precipitato che lo conteneva.
In altre parole, si scoprì che era possibile usare la precipitazione isoelettrica per purificare l‟insulina .
Il suo contenuto di azoto poteva essere ridotto in modo significativo e, cosa altrettanto importante, divenne possibile recuperare fino al 90% dell‟attività dell‟insulina .


Era stato scoperto un modo per ottenere un‟elevata purezza con una grande resa.(15)
La scoperta di Walden, nell‟esasperante mese di settembre 1922, fu seguita da molte settimane di tentativi di applicazione, prima che divenisse possibile produrre in grandi volumi il materiale altamente purificato.
All‟inizio del 1923, tuttavia, i problemi produttivi erano stati ampiamente superati.
Entro l‟aprile di quell‟anno, si viaggiava a una velocità di poco più di 180.000 unità settimanali: una netta differenza con le 2.500 di sette mesi prima. Anche la potenza era aumentata a 20 o più unità per cc.

Questo progresso non fu scevro da oneri finanziari. Era stato effettuato un grande investimento, senza l‟assicurazione di ottenere un ritorno entro breve, né di protezione contro l‟obsolescenza.
Il problema di organizzare e mantenere la corretta conservazione in ghiaccio delle ghiandole, in un‟epoca in cui la refrigerazione artificiale stava ancora muovendo i primi passi, imponeva alti costi di spedizione e immagazzinamento.
I test dell‟insulina richiedevano molte centinaia di conigli, ma i pochi fornitori non erano in grado di garantire, con costanza, animali di peso e dimensioni uniformi, né di assicurarne la salute normale, fattori questi che influivano grandemente sui dati sperimentali.
Inoltre, alimentare e curare gli animali in condizioni adeguate richiedeva attrezzature speciali su una scala che l‟azienda non aveva mai affrontato prima.
Nella seconda metà del 1922 furono eseguiti oltre 100.000 test sui conigli.

La determinazione del valore dell‟unità di insulina , resa molto complicata dall‟ampia variabilità della risposta animale, fu oggetto di grande dibattito fra la Lilly e l‟Insulin Committee, per diversi mesi.
All‟epoca non era tecnicamente possibile estrapolare un valore preciso (ed era questo il nocciolo del dibattito), che tuttavia era il fattore fondamentale di collegamento fra gli aspetti economici della produzione, le previsioni circa la capacità produttiva e le future necessità degli impianti.
Nei primi sei mesi di produzione alla Lilly, le norme relative alle unità furono modificate quattro volte.
Ritenendo di aver assorbito tutte le spese che poteva sostenere, l‟azienda richiese e ottenne l‟approvazione di Toronto a vendere insulina ai medici a prezzo di costo, e la distribuzione su questa base ebbe inizio verso la fine di gennaio del 1923.(16)
La spedizione avveniva direttamente ai medici, mentre la fatturazione era gestita attraverso la commercializzazione dei farmaci, in conformità con la normale politica aziendale.
All‟epoca, la Lilly riforniva 60 centri di cura in Canada e negli Stati Uniti.(17)
L‟estensione del programma clinico a questo livello dopo un solo anno dalla prima somministrazione di insulina da parte di Banting sembra notevole, considerando la scarsa produzione di insulina in quel periodo.
Tutto il lavoro clinico era dipeso dall‟insulina prodotta dalla Lilly, fino alla fine del 1922, quando finalmente i Connaught Laboratories risolsero i problemi delle attrezzature e si lanciarono in una iniziale produzione di massa.
Considerando inoltre che la potenza delle unità era bassa, per mantenere un paziente erano necessarie dosi giornaliere elevate.
L‟azione dell‟ormone non era un‟entità nota con precisione, e perciò era essenziale usare massima precauzione nel selezionare i medici per il lavoro clinico.
Fu necessario programmare l‟assegnazione di sperimentatori specifici a laboratori affiliati agli ospedali nelle maggiori aree urbane, allo scopo di raccogliere dati con la massima efficienza da una quantità limitata di insulina .

Per indicare meglio la risposta clinica si dovette anche incrementare il valore dell‟unità, basato sull‟originale unità sperimentale per il coniglio.
Tutte queste considerazioni vennero elaborate in maniera ponderata.
 

Su indicazione di Clowes, l‟Insulin Committee acconsentì 1924 circa alla creazione di un‟équipe di sperimentatori statunitensi, incaricata di inserire il lavoro clinico in una base sistematica negli Stati Uniti, seguendo i requisiti indicati dal comitato e sulla quale il comitato esercitasse autorità. Il desiderio del comitato di avere questa priorità fu molto apprezzato dagli americani e attentamente rispettato per tutta la durata del programma clinico.
Il 22 novembre del 1922, a Toronto, ebbe luogo una tavola rotonda con la partecipazione di medici canadesi, membri dell‟Insulin Committee, rappresentanti dei Connaught Laboratories e della Lilly e di sei medici statunitensi (tutti esperti riconosciuti nella gestione del diabete), per programmare le procedure di controllo della distribuzione, studi speciali e la standardizzazione delle unità.
I medici americani supervisori del lavoro clinico negli Stati Uniti, in collegamento con l‟Insulin Committee, erano:
 Dottor Elliott P. Joslin, Boston
 Dottor Frederick M. Allen, Morristown, New Jersey (che aveva dato il nome alla cosiddetta
“Dieta di Allen”, 1914-1921)
 Dottor H. Rawle Geyelin, New York (un‟autorità riguardo al diabete giovanile)
 Dottor John R. Williams, Rochester, New York (il primo medico statunitense a usare
l‟estratto di Banting)
 Dottor Rollin T. Woodyatt (brillante medico di Chicago)
 Dottor Russell M. Wilder, della Mayo Clinic, Rochester, Minnesota.
Fu a questo incontro che venne organizzato lo sviluppo della sperimentazione clinica per fornire il maggior numero possibile di casi per le informazioni sperimentali, entro i limiti della quantità di prodotto disponibile.
Il piano della terapia individuale dei pazienti seguiva la filosofia di Joslin.
“La nostra politica è stata di trattare molti diabetici, invece che pochi.
Abbiamo ritenuto più filantropico prolungare la vita di molti pazienti anziani e fedeli, piuttosto che tentare di assicurarci risultati meravigliosi con pochi pazienti.”
I dottori Banting, Campbell e Fletcher pubblicarono, sul numero del 6 gennaio 1923 del British Medical Journal i risultati ottenuti con la terapia insulinica in 50 pazienti.
Quell‟articolo fu la prima relazione completa degli studi canadesi.
Successivamente, di comune accordo con l‟Insulin Committee, furono pubblicati i risultati ottenuti dai ricercatori americani.
Questi furono pubblicati alla fine di maggio sulla rivista The Journal of Metabolic Research in una serie di articoli che, insieme alla già citata relazione canadese, presentavano le esperienze compiute su circa 600 casi dall‟inizio del lavoro clinico nel gennaio 1922.(18)
I dati scientifici raccolti dimostravano in modo affidabile che l‟insulina poteva avere un ampio valore terapeutico nei casi in cui, nella somministrazione dell‟agente, si teneva conto delle specifiche esigenze del paziente.

Sebbene il numero dei casi esaminati fosse esiguo in rapporto al numero dei diabetici negli Stati Uniti, stimato intorno al milione, questa esperienza collettiva rappresentava un enorme passo avanti. Il severo controllo esercitato durante il trattamento delle svariate manifestazioni della malattia aveva permesso di fornire al medico una solida base per il controllo del diabete, dandogli la speranza di riuscire a guidare i suoi pazienti verso una vita normale attraverso una dieta accuratamente calibrata, il dosaggio regolato dell‟insulina e un adeguato esercizio fisico.
Per la prima volta erano disponibili esaurienti conoscenze pratiche per combattere la malattia.

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Come scrisse uno dei primi pazienti trattati con insulina da Joslin, un professore di greco presso l‟Università del Vermont, “se il vero cristiano è il più attento imitatore di Cristo, lo scopritore e chi applica la scoperta avvertiranno che stanno seguendo alla lettera colui che disse: „io sono venuto perché abbiano la vita e l‟abbiano in abbondanza‟.”(19)
Tra i casi di Joslin vi era anche un infaticabile ricercatore di Boston che dopo pochi anni avrebbe scoperto la cura per l‟anemia perniciosa: George Richards Minot.
All‟epoca della pubblicazione dei risultati dei ricercatori americani, l‟azienda aveva distribuito oltre sette milioni di unità di insulina e, in collaborazione con i Connaught Laboratories, stava sostenendo circa 10.000 diabetici. All‟inizio della primavera del 1923, l‟Insulin Committee fece in modo che la Lilly inviasse una determinata quantità di insulina nelle isole britanniche per sostenere il programma varato in quella nazione a titolo di brevetti concessi al settore pubblico dall‟Università di Toronto.
Il comitato autorizzò anche l‟ampliamento degli studi clinici negli Stati Uniti.
Alla Lilly fu concesso di fornire i nomi di medici interessati all‟insulina e qualificati per utilizzarla, di modo che il comitato potesse pronunciarsi in merito a ulteriori medici ammissibili.
Questi furono, in breve, gli eventi che precedettero l‟annuncio ufficiale con cui a giugno l‟Insulin Committee comunicò che era disponibile, in grandi volumi, un prodotto sicuro e standardizzato e che le aziende potevano ottenere la licenza per produrlo.(20)
Così, nel giro di 12 mesi, un‟entità clinica di origine e valore completamente nuovi era stata sviluppata in un prodotto utile e, per molti, vitale.
Del ruolo svolto dalla Eli Lilly and Company in questa impresa, l‟annuncio del comitato diceva: “Senza questa collaborazione sarebbe stato molto improbabile riuscire a produrre in quantità adeguate un prodotto non irritante di tale potenza e durevolezza da soddisfare le esigenze della professione medica in un periodo relativamente così breve.”
L‟ultimo giorno di giugno, l‟Università di Toronto preparò un contratto di licenza che autorizzava la Lilly alla produzione e alla vendita di insulina nei paesi specificati nell‟accordo bilaterale originale, e la licenza fu approvata e accettata dal consiglio di amministrazione dell‟azienda l‟11 luglio.
Tuttavia l‟azienda non ricevette l‟autorizzazione a dare inizio alla distribuzione commerciale fino all‟ottobre successivo, dopo che fu superato il disaccordo sul valore dell‟unità (il comitato intendeva far prevalere i suoi standard); nel frattempo erano state raccolte ulteriori prove cliniche ed era stata concessa, alla letteratura scientifica dell‟azienda nonché ai diritti sul marchio, un‟approvazione basata su un controllo rigoroso.(21)

Il 15 ottobre, Iletin®, questo il nome commerciale scelto dall‟azienda per la sua insulina , ottenne l‟autorizzazione alla distribuzione attraverso i normali canali per il commercio dei farmaci soggetti a prescrizione.(22)
Contemporaneamente fu stabilita una riduzione di prezzo, la terza da quando era stata venduta la prima volta a prezzo di costo dieci mesi prima, corrispondente a una riduzione complessiva del 66% rispetto al prezzo originale.

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Secondo le stime, Iletin era impiegato da 7.500 medici per il trattamento di 25.000 pazienti diabetici.
Alla fine del 1923, la Lilly ne aveva vendute circa 60 milioni di unità.(23)
L‟Iletin® era corredato da un‟estesa letteratura per i medici che forniva indicazioni utili per la determinazione dei dosaggi, le potenze da utilizzare, le misure dietetiche da adottare e le analisi delle urine e del sangue da effettuare.
L‟azienda sviluppò inoltre una serie di accessori per la cura di sé dei pazienti diabetici.(24)
Nel corso dell‟anno successivo furono introdotte nuove potenze del materiale amorfo rendendo disponibili sul mercato fiale da 5 e 10 cc con potenze di U-10, U-20, U-40 e U-80.
Una delle ragioni che indirizzarono l‟azienda verso questi ampi sviluppi di mercato fu, naturalmente, la probabilità che aumentasse la concorrenza, rischio che cominciò a materializzarsi nel 1925.
Ma il problema ancora più pressante era la sovrapproduzione: poiché, per la natura stessa della malattia, il trattamento del diabete era ancora ampiamente confinato alla supervisione ospedaliera o clinica, il consumo non aumentava in maniera proporzionale con l‟incidenza stimata del diabete. Tuttavia, man mano che i medici acquisivano più esperienza nella gestione del diabete e da quando l‟azienda ottenne l‟autorizzazione a vendere l‟insulina in alcuni paesi stranieri, la domanda aumentò.
Nel 1925, le unità distribuite ammontavano a 217.681.150, tredici milioni delle quali destinate all‟esportazione.(25)
Le riduzioni di prezzo effettuate nel 1924 e 1926 diminuirono considerevolmente il rendimento della linea, che continuava tuttavia a produrre profitti grazie all‟aumento delle vendite.
L‟ottava riduzione fu applicata nel 1932, quando le vendite raggiunsero le 792.451.300 unità, arrivando a un prezzo che ammontava al 10% di quello originale del gennaio 1923.

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Con lo sviluppo collaborativo dell‟insulina , la battaglia contro il coma diabetico finì ed ebbe inizio una lunga campagna contro le complicanze della malattia, derivanti dal prolungamento della vita delle vittime del diabete.
Il ruolo della Eli Lilly and Company e di altri in questa campagna (lanciata in cerchi sempre più ampi fino ai nostri giorni) resta da descrivere: in queste poche pagine abbiamo raccontato solo degli inizi. Scrivendo a J.K. Lilly senior nel dicembre 1930, Joslin parlò delle molte famiglie felici a Natale grazie al contributo della Eli Lilly and Company, e il signor Lilly replicò:
“La grande e rincuorante scoperta, attraverso questa esperienza, è stata che gli uomini veramente grandi in qualsiasi tipo di impresa sono i più avvicinabili, semplici e diretti, nel modo di ragionare e di entrare in contatto. Sia nella lettera che nello spirito, ci siamo sforzati di indicarvi quanto ci sono stati preziosi i rapporti con voi e i vostri colleghi, e talvolta ci assale il timore di non essere stati capaci di fare la nostra parte appieno, per quanto umanamente possibile. Ora invece le vostre generose parole riescono a regalarci maggiore soddisfazione a questo riguardo.”(26)

Bibliografia
(1) I dottori Frederick Grant Banting e Charles Herbert Best riferirono per la prima volta i loro risultati al Physiological Journal Club della facoltà di medicina dell’Università di Toronto, il 14 novembre 1921, e il loro studio fu pubblicato su The Journal of Laboratory and Clinical Medicine, vol. 111, n. 5, febbraio 1922. Il lavoro presentato a New Haven veniva considerato un riassunto da Banting e Best che, di conseguenza, non considerarono come loro prima relazione la sua pubblicazione sull’American Journal of Physiology, vol. 59, n. 1, febbraio 1922. Ciò nonostante, il premio Nobel per la scoperta fu basato su questo articolo e, poiché il professor James J.R. Macleod era elencato come co-autore (in quanto era il direttore del dipartimento di fisiologia dell’università nel quale Banting aveva portato avanti il suo lavoro), fu lui, anziché Best, a essere riconosciuto come co-scopritore. Banting fu molto addolorato da questo fatto e non mancò di puntualizzarlo in svariate occasioni.
(2) Canadese di origini contadine e laureato all’Università di Toronto, Banting era un chirurgo ortopedico e insegnante part-time di fisiologia alla Western Ontario University di London (Canada), dove lavorava come medico. Fu mentre preparava una conferenza, che lesse l’ormai famoso lavoro sulla litiasi pancreatica dell’ostetrico Moses Barron che gli ispirò la sua ricerca dell’insulina . Questo accadeva nell’autunno del 1920 ed entro il maggio successivo Banting aveva convinto Macleod a fornirgli il laboratorio per i suoi studi. Entro pochi anni dopo la scoperta dell’insulina, Banting interruppe gli studi sul diabete e si concentrò su altri campi, come la corteccia surrenalica, il cancro e la silicosi. Importante fu inoltre il suo lavoro alla tuta anti- gravità di Franks per la Canadian Air Force, all’inizio della seconda guerra mondiale. Il 21 febbraio 1941, Banting restò ucciso in un incidente aereo su Newfoundland, mentre era in servizio per il suo paese. Aveva da poco compiuto 49 anni.
Nato a West Pembroke, nel Maine (Stati Uniti), nel 1899, Best stava studiando per il master in fisiologia all’Università di Toronto quando Macleod lo assegnò, insieme a un altro studente, ad assistere Banting. Con il lancio di una monetina, Best vinse la possibilità di lavorare con lui per primo. Nel 1925 si laureò in medicina a Toronto e, due anni dopo, si specializzò all’Università di Londra. Dopo il suo ritorno a Toronto nel 1927, fu nominato professore di fisiologia alla facoltà di medicina (e successivamente direttore del dipartimento) e divenne direttore dei Connaught Laboratories, direttore del Banting and Best Department of Medical Research e responsabile del Banting and Best Institute. Lasciò questi incarichi nel 1967. Oltre a dedicare la sua carriera al diabete, diede un significativo contributo agli studi sulla colina e i danni epatici, sull’eparina e sulla trombosi. Fu anche lo scopritore dell’enzima istaminasi. Best morì nel 1978.
(3) Nell’ambito dei loro studi sulla digestione dei grassi nei cani cui era stato asportato il pancreas, questi sperimentatori tedeschi scoprirono che l’urina degli animali aveva un contenuto di zuccheri eccessivamente elevato. Dimostrarono così il rapporto fra la funzionalità pancreatica e il diabete, e Oskar Minkowski arrivò a condurre esperimenti preliminari come ulteriore conferma; per motivi sconosciuti, abbandonò questo filone molto promettente. La storia del diabete è ricca di

queste ironie.
(4) Il professor J.J.R. Macleod al dottor G.H.A. Clowes, 15 maggio 1922. Copia negli archivi dell’Insulin Committee, Università di Toronto.
(5) F.G. Banting, C.H. Best, J.B. Collip, W.R. Campbell e A.A. Fletcher, “Pancreatic Extracts in the Treatment of Diabetes Mellitus”, The Canadian Medical Association Journal, vol. 12, n. 3, marzo 1922.
(6) “Today’s Problems in Light of Nine Hundred and Thirty Fatal Cases”, The Journal of the American Medical Association, vol. 78, n. 20, 20 maggio 1922. In un altro articolo del periodo, il dottor Elliott P. Joslin definì i due scopritori “i giovani Lochinvar di Toronto.” [N.d.T. il giovane Lochinvar è protagonista di un poema di Sir Walter Scott. Lochinvar fa irruzione al banchetto di nozze della sua amata per salvarla dalle nozze che lei non desidera, ed è quindi un liberatore]
(7) Dottor Charles H. Best, intervista con l’autore, 24 settembre 1968.
(8) J.J.R. Macleod, “Insulin and the Steps Taken to Secure an Effective Preparation”, The Canadian Medical Association Journal, vol. 12, n. 12, dicembre 1922. Anni più tardi, Best ricordò, “Furono la sua (di Clowes) preparazione scientifica, il suo grande interesse e la sua abilità a essere in parte responsabili della scelta della Eli Lilly and Company come prima azienda negli Stati Uniti per la collaborazione con l’Università di Toronto nella produzione dell’Iletin… Naturalmente gli interessava la produzione su larga scala, che era molto più semplice per l’azienda Lilly che per noi, in quanto non avevamo esperienza nell’uso di grandi alambicchi e altre apparecchiature per concentrare grandi volumi di materiale.” Trascrizione dell’intervista con l’autore, 24 settembre 1968. Copia negli Archivi Lilly.
(9) L’accordo, datato 30 maggio 1922, fu firmato il 28 giugno dai rappresentanti del consiglio di amministrazione dell’università e il 7 luglio da J.K. Lilly senior e dal direttore e segretario generale Charles J. Lynn per conto dell’azienda. Copia negli Archivi Lilly.
(10) Jasper P. Scott, laureato al Franklin College di Franklin, nell’Indiana, entrò nell’azienda nel 1920 come chimico ricercatore su raccomandazione di George B. Walden. Lavorò con diverse mansioni nella ricerca fino al 1946, quando fu nominato direttore del reparto ingegneria industriale e progettazione degli impianti. Scott morì nel 1953.
(11) Le informazioni sulla produzione iniziale di insulina presso la Lilly sono state ricavate da una serie in sei volumi di dati di laboratorio intitolati “Insulin Research” relativi agli anni fra il 1922 e il 1925. Le voci, registrate soprattutto dalla moglie di George B. Walden, che all’epoca era una dipendente, comprendono la data di ciascun lotto, il numero attribuito, la procedura di estrazione e i risultati dei test. I volumi si trovano negli Archivi Lilly.
(12) Clowes, relazioni non datate circa la distribuzione dell’R-4320-D agli sperimentatori clinici per i periodi 19 giugno-1 settembre e luglio-25 settembre 1922. La prima relazione indica la spedizione a Banting di 3.085 unità entro l’1 settembre, mentre la seconda porta la cifra di 2.985. Relazioni negli archivi dell’Insulin Committee. L’R-4320-D fu il primo lotto di insulina prodotto con successo dalla Lilly, e quattro campioni di questo lotto sono tuttora conservati presso gli Archivi Lilly.
(13) 26 luglio 1922. Lettera negli Archivi Lilly.
(14) Clowes a Macleod, 20 ottobre 1922. Lettera negli archivi dell’Insulin Committee. Questo riassunto di sette pagine degli eventi fu scritto per spiegare i motivi delle battute d’arresto nella produzione e del deterioramento del prodotto.
(15) Brevetto U.S. n. 1,520,673, George B. Walden, “Purified Anti-diabetic Product and Process of Making It”, assegnato agli amministratori dell’Università di Toronto e concesso il 23 dicembre 1924. Si veda anche la trascrizione dell’intervista di Walden con l’autore, 5 novembre 1968. Copia negli Archivi Lilly.
(16) Lettera generica n. 13, 20 febbraio 1923. Copia negli Archivi Lilly.
(17) Lettera generica n. 13, 20 febbraio 1923. Copia negli Archivi Lilly. L’azienda aveva fondato un ambulatorio per portare avanti la sua sperimentazione sull’insulina. L’unità fu organizzata nel luglio 1922 al Methodist Hospital di Indianapolis, diretta dal dottor John A. MacDonald, professore di medicina dell’Indiana University e medico personale della famiglia Lilly. Del suo staff facevano parte il dottor Cecil L. Rudesill, il dottor John H. Warvel, direttore del laboratorio di patologia dell’ospedale, e la signorina Ruth Michaels, un’infermiera successivamente sposata da Warvel. La signorina Michaels, guidata dal dottor Rollin T. Woodyatt, studiò la cura e la formazione dei pazienti dell’ambulatorio. Nell’ambulatorio, la prima dose terapeutica fu somministrata il 12 agosto alla signora Nellie Underwood, custode dell’ospedale. Joslin fu il primo medico americano a utilizzare l’insulina della Lilly quando, il 7 agosto, la somministrò a una delle sue pazienti regolari, la signorina Elizabeth Mudge. La signorina Mudge e J.K. Lilly senior divennero amici e si scrissero per molti anni fino alla scomparsa di lei, nel 1947.
(18) Vol. 2, n. 5 e 6, novembre-dicembre 1922.
(19) Samuel E. Bassett a Joslin, 30 novembre 1922. Lettera negli Archivi Lilly. Joslin inviò la lettera a J.K. Lilly senior, sottolineando che si trattava di un bel regalo di Natale per l’azienda e Banting.
(20) Relazione dell’Insulin Committee, “Insulin: Its Action: Its Therapeutic Value in Diabetes and Its Manufacture”, The Canadian Medical Association Journal, vol. 13, n. 7, luglio 1923. La stessa relazione fu pubblicata anche su The Journal of the American Medical Association, vol. 80, n. 25, 23 giugno 1923.
(21) Nell’estate del 1923, F. Lorne Hutchison fu nominato segretario esecutivo dell’Insulin Committee, una posizione creata quando Macleod aveva chiesto di essere dispensato dai suoi doveri nell’Insulin Committee, per poter dedicare tutta la propria attenzione alle responsabilità di direttore del dipartimento di fisiologia. Alcuni anni più tardi, fu nominato regio professore di fisiologia alla sua alma mater, l’Università di Aberdeen, posizione che mantenne fino alla scomparsa, nel 1935. Hutchison fu segretario esecutivo fino alla scomparsa, nel 1952.
(22) Lettera generica n. 88, 9 ottobre 1923. Copia negli Archivi Lilly. Con l’adozione della potenza unitaria specificata da Toronto, la designazione delle unità fu modificata da “H” usata negli studi clinici (presumibilmente da human, umano) in “U”, contemporaneamente all’introduzione commerciale. La “U” aveva una potenza del 40% superiore rispetto alla “H”, con conseguenti calcoli frazionari per convertire le dosi da quest’ultima alla precedente. Per esempio, un’unità di “H” = 0,7 di “U”; 10 = 7; 20 = 14,5; 30 = 21,5. Per la derivazione della quantità espressa in unità e la determinazione di uno standard internazionale, si veda Albert H. Lacey, “The Unit of Insulin”, Diabetes, vol. 16, n. 3, marzo 1967, e “International Insulin Standards”, Diabetes, vol. 17, n. 11, novembre 1968. Lacey fu direttore chimico dell’Insulin Committee dal 1931 fino al pensionamento, nel 1969.
(23) Documenti dell’Insulin Committee.
(24) Fin dall’inizio della distribuzione commerciale, la Lilly propose siringhe appositamente calibrate, un kit per l’esame delle urine, agar puro, compresse di saccarina e l’“Ever Aseptic Iletin Syringe Outfit”, un kit per la disinfezione delle siringhe per l’Iletin progettato e brevettato dal signor Eli Lilly. Con il tempo, i distributori cominciarono a tenere accessori per diabetici e l’azienda, alla fine, smise di produrli.
(25) Documenti dell’Insulin Committee, op. cit.
(26) J.K. Lilly senior a Joslin, 6 febbraio 1931. Copia negli Archivi Lilly. Nel 1925, l’azienda donò anonimamente 50.000 dollari alla Banting Research Foundation, creata per continuare il lavoro con mezzi privati. La Lilly fornì anche borse di studio senza restrizioni a Best, versate periodicamente per diversi anni. Dopo la scadenza del brevetto sull’insulina amorfa e i pagamenti delle royalty, nel 1941, donò borse di studio annuali al Banting and Best Department of Medical Research. Tutti i pagamenti di royalty sulle vendite delle successive preparazioni di
insulina terminarono nel 1969, quando la Food and Drug Administration assunse la piena autorità sulla determinazione di sicurezza e potenza.